腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是通過立體定位的方法進行精確定位，在腦內(nèi)特定的靶點植入刺激電極進行電刺激，從而達到治療目的的一種新方法。因DBS具有微創(chuàng)、可調(diào)節(jié)、可逆性以及不良反應少等優(yōu)點，已成為目前運動障礙疾病的主要治療方法。在治療這些疾病運動癥狀的同時，DBS對合并的焦慮、抑郁等精神癥狀也具有良好的緩解作用。近年來，DBS在精神疾病的手術治療方面亦獲得許多令人振奮的結果。
1 DBS的一般作用機制
DBS的作用機制至今尚未完全明確，該部分以帕金森病為例，介紹DBS的一般作用機制，而DBS治療精神疾病的相關機制將在個論中闡述。早期關于DBS機制的研究提出，高頻刺激可抑制神經(jīng)元并減少刺激部位的電輸出。這種抑制作用最初發(fā)現(xiàn)于對大鼠丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）進行DBS的研究。根據(jù)此抑制作用可推測，DBS可將突觸前抑制激活并傳入到刺激部位。然而，尚有研究記錄到DBS后下游核團神經(jīng)元興奮。有研究對猴帕金森病模型STN進行DBS，發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)和外側(cè)蒼白球均記錄到興奮增加，且可接收到來自STN的谷氨酸能興奮傳入。除刺激點本身外，其臨近區(qū)域神經(jīng)纖維的激活也可能是DBS作用機制之一。Johnson等研究表明，STN DBS可激活黑質(zhì)—紋狀體、蒼白球—丘腦、小腦—丘腦和蒼白球—黑質(zhì)的神經(jīng)纖維，這些都參與DBS的治療機制。因此，DBS可增加來自刺激核團的信號輸出，并激活周圍纖維旁路，發(fā)揮復雜的興奮和抑制作用，以調(diào)節(jié)整個基底節(jié)—丘腦—皮層環(huán)路。刺激使神經(jīng)元發(fā)放模式規(guī)律化，并可抑制整個神經(jīng)網(wǎng)路中病理性信號的投射，從而減輕疾病癥狀。
2 DBS在精神疾病中的應用
2.1 強迫癥（obsessive compulsive disorder，OCD） 藥物和心理行為治療是OCD 常規(guī)的治療手段，但仍有部分患者經(jīng)正規(guī)治療后不能緩解或癥狀復發(fā)。2009 年，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準應用DBS治療難治性OCD。
2.1.1 DBS治療強迫癥的主要靶點目前關于DBS治療OCD研究主要以伏隔核或腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體（ventral capsule/ventral striatum，VC/VS）為作用靶點。一項研究對2例難治性OCD患者行伏隔核DBS，發(fā)現(xiàn)在隨訪2年后患者強迫癥狀顯著緩解，合并的抑郁癥狀同樣減輕。Denys等對16例OCD患者行伏隔核DBS，初期為8個月的開放治療期，然后進行2周的交叉隨機雙盲對照試驗，而后進行12個月的維持治療。結果顯示，開放期患者Yale-Brown強迫癥量表分數(shù)下降46%，9例患者治療有效；雙盲試驗中試驗組和對照組有顯著差異；試驗中無明顯不良反應。這說明伏隔核DBS可起到治療OCD的作用。另有研究對6例難治性OCD患者雙側(cè)VC/VS行DBS，結果顯示，12個月DBS治療后4例患者治療有效，且抑郁癥狀得到改善，無嚴重不良反應。Tsai等對4例慢性OCD患者VC/VS行DBS，發(fā)現(xiàn)治療15個月后3種評估方法均顯示OCD癥狀顯著緩解，且僅有輕微一過性不良反應發(fā)生。提示該區(qū)域同樣可能成為DBS治療OCD的重要靶點。其他靶點，如STN、內(nèi)囊前肢等亦有相關研究，但研究相對較少，提示非首選靶點。
2.1.2 DBS治療強迫癥的機制OCD發(fā)病過程中，皮層—紋狀體—丘腦—皮層環(huán)路，包括眶額皮層、前扣帶皮層、腹側(cè)紋狀體、后正中丘腦等出現(xiàn)異常，形成病理性信號失衡，從而對患者行為產(chǎn)生影響。不同靶點DBS，包括VC/VS、伏隔核、STN等，可能通過激活該環(huán)路中的軸索纖維，調(diào)節(jié)某些重要神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，糾正這種病理性失衡，進而改善臨床癥狀。這一機制可以解釋DBS治療OCD需要12個月以上的時間周期，以及為何接受DBS 的OCD 患者更易于接受行為治療。由此可見，個案報道和小樣本研究均證實，DBS在治療OCD方面有自己的優(yōu)勢，尤其對于難治性OCD，可以在臨床中開展DBS，但仍需進一步大規(guī)模研究證實其有效性及安全性。
2.2 抑郁癥抑郁癥的主要治療方法為藥物治療和心理干預。然而，這些治療對近30%的患者無效，稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）。DBS 可能是TRD較為有效的治療方法。
2.2.1 DBS治療抑郁癥的主要靶點一項研究以胼胝體膝下扣帶回（subgenual cingulate gyrus，SCG）為靶點給予20例抑郁癥患者為期1年的DBS，并進行3~6年隨訪，發(fā)現(xiàn)前3年的有效率分別為62.5%、46.2%和75%，隨訪終點平均有效率為64.3%，這些患者僅有一過性輕度不良反應，提示SCG DBS 對于TRD 可能長期有效。Puigdemont 等對8例TRD患者進行12個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)SCG DBS治療的第1周，患者抑郁癥狀明顯減輕，其中4例達到緩解，盡管療效可隨時間出現(xiàn)波動，但隨訪終點平均有效率為62.5%，與前一項研究相似。Schlaepfer等對3例TRD患者雙側(cè)伏隔核進行DBS，發(fā)現(xiàn)所有患者臨床癥狀均顯著好轉(zhuǎn)，同時額葉—紋狀體環(huán)路腦代謝增加，且無持久性不良反應。另外一項對10例TRD 患者伏隔核進行DBS 的研究顯示，12 個月的DBS 治療可顯著減輕患者抑郁及焦慮癥狀，同時可減少SCG及前額區(qū)腦代謝。這些研究均提示，伏隔核同樣是DBS治療TRD的重要刺激區(qū)域。
另外，Malone 等在TRD 患者VC/VS 行雙側(cè)DBS，并對其進行6個月至4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)不同評價方法均顯示DBS可緩解抑郁相關癥狀，隨訪終點有效率可達53.3%，提示該區(qū)域也是DBS治療TRD的重要靶點。
2.2.2 DBS 治療抑郁癥的機制SGC 在抑郁癥的發(fā)病中起重要作用。DBS可以減少SGC代謝，改善皮層—邊緣系統(tǒng)及皮層—丘腦的功能，從而減輕抑郁相關癥狀。同時，VC/VS在解剖及生理學上均與抑郁癥有著密切關系。抑郁癥患者VS 區(qū)對陽性刺激的反應顯著減低，VC/VS DBS可增加其反應性，并降低SCG高反應性。伏隔核是負責獎賞及成癮機制的重要腦區(qū)，抑郁癥患者伏隔核功能失調(diào)，參與該病的發(fā)病機制。DBS可以調(diào)節(jié)伏隔核功能，進而增加快感，改善抑郁癥的癥狀。一些動物實驗從神經(jīng)遞質(zhì)角度提出DBS治療抑郁癥相關機制。研究表明，DBS可使5-羥色胺（5-hydroxy trypt?amine，5-HT）水平升高，在5-HT 耗竭后DBS 的抗抑郁效應難以發(fā)揮。同時，在抑郁癥模型中，DBS 可降低酪氨酸羥化酶表達，下調(diào)多巴胺及去甲腎上腺素水平。這提示這些神經(jīng)遞質(zhì)水平改變參與DBS治療抑郁癥的機制。從治療機制及現(xiàn)有臨床研究來看，DBS可能對TRD的治療有一定的價值。但仍需大規(guī)模嚴格臨床試驗來驗證其有效性，同時可對DBS不同靶點治療特定臨床癥狀進行研究，以實現(xiàn)安全的個體化治療。
2.3 神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa，AN） 目前對AN 的治療方法主要有藥物治療、營養(yǎng)支持及心理治療。然而，現(xiàn)有方法的療效波動性較大，且復發(fā)率較高。近年來，越來越多的研究顯示，DBS可能是治療AN的有效方法。Lacan等在猴雙側(cè)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核放置電極行DBS術，發(fā)現(xiàn)動物總攝食量增加，且沒有明顯的行為學副作用。提示DBS可能有促進攝食的作用。而后出現(xiàn)一些個案報道，研究對象為因合并其他疾病而接受DBS的AN患者。如Israel等報道1例合并抑郁癥的慢性AN患者經(jīng)過多年治療，癥狀多次復發(fā)，該患者接受雙側(cè)SCG DBS治療后，AN癥狀迅速緩解，且療效可長時間持續(xù)。另有研究對合并強迫癥的AN患者腹側(cè)VC/VS區(qū)域行DBS，發(fā)現(xiàn)AN癥狀得到顯著改善。最近Lipsman 等開展關于DBS 治療AN 的1 期臨床試驗，以評估DBS用于調(diào)節(jié)腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)環(huán)路活性的安全性。該試驗納入6例慢性重度難治性AN患者，于SCG行DBS，共隨訪9個月。其中有一半患者的體質(zhì)指數(shù)較前明顯升高，并且情感和強迫癥狀也得到改善；4例患者改善心境、焦慮及AN相關性強迫；3例患者改善生活質(zhì)量。同時DBS可糾正扣帶回前、島葉及顳葉的異常糖代謝。這項研究提示SCG DBS可能是難治性慢性AN安全有效的治療方法，可為極度致命型厭食癥患者帶來希望?？梢姡珼BS是治療AN的新興方法，但在臨床應用中起步較晚，還需要較大規(guī)模臨床試驗進行深入研究。
2.4 精神分裂癥在精神分裂癥早期，海馬呈高反應性，過度激活可導致多巴胺釋放增多，并加重陽性癥狀。在精神分裂癥模型中，抑制海馬激活可減少因多巴胺過度釋放引起的異常行為，而DBS 即可抑制這種過度激活。所以，推測對海馬進行慢性DBS可緩解精神分裂癥的陽性癥狀。此外，伏隔核也是DBS治療精神分裂癥的重要潛在靶點。中腦在海馬激活后可釋放多巴胺，伏隔核在此過程起重要作用。因此，伏隔核DBS可能可阻斷此通路，從而起到和刺激海馬相似的作用[23]。伏隔核刺激與穩(wěn)定多巴胺釋放相關，這種穩(wěn)定機制可能對治療精神分裂癥起到一定作用。這些研究表明，刺激海馬或伏隔核可能對控制精神疾病患者多巴胺能系統(tǒng)有作用。最近有學者在動物模型方面對DBS在精神分裂癥中效應做了相應研究。Klein等[25]通過兩種方法建立大鼠精神分裂癥樣行為模型，并選擇不同腦區(qū)給予DBS，發(fā)現(xiàn)在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和背內(nèi)側(cè)丘腦給予高頻刺激可改善相關癥狀。另有研究顯示，在精神分裂癥大鼠腹側(cè)海馬給予高頻DBS可改善由精神分裂癥誘發(fā)的位于邊緣下皮層及背內(nèi)側(cè)丘腦的異常聽覺誘發(fā)電位，提示DBS可能對精神分裂癥具有潛在治療作用。因此，從治療機制及動物實驗來看，DBS可能在精神分裂癥的治療中有一定作用。但目前DBS尚未應用于精神分裂癥的治療，需進一步臨床試驗以驗證其確切作用。
3 小結與展望
近年來，對DBS治療難治性精神疾病，如OCD、TRD、AN及精神分裂癥的研究取得一定進展，提示DBS在該領域有著廣闊的應用前景。并且DBS治療具有可逆性，可根據(jù)患者的病程及癥狀的改善程度合理調(diào)整刺激電流，使手術更加可靠有效。然而，目前相關研究大部分是個案報道或小樣本研究，獲得的臨床資料有限，也難以對其治療效果做出確定的評價。所以，仍需較大規(guī)模隨機對照試驗來評估其有效性及安全性，同時探索合適的治療靶點和電刺激參數(shù)，以期達到最佳效果的同時盡可能減少術后的并發(fā)癥及不良反應。
