作者簡介：朱亮主任，解放軍第306醫(yī)院，生殖中心。

糖尿病人精液是甜的嗎？影響生育嗎？答案是肯定的，科學家發(fā)現(xiàn)糖尿病患者精漿果糖含量比正常值高,其可能原因是:果糖的前體是血中的葡萄糖,因為糖尿病患者葡萄糖利用障礙,體內(nèi)葡萄糖升高,繼而在多種酶的催化下,轉化為6 -磷酸果糖,從而使精漿中果糖含量增加。而一系列研究顯示，糖尿病對精液質量有很大的的影響?？磥怼疤蔷蹦腥松y??！

糖尿病已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題,在生殖領域以往更關注的是其導致的男性性功能障礙、神經(jīng)病變導致逆向射精等,隨著糖尿病發(fā)病的年輕化,已有許多關于糖尿病影響男性精液質量的研究。糖尿病不僅僅影響精子活動力、精子形態(tài)、精子密度等,還導致精子DNA碎片化增多,精子線粒體的改變等,這些都嚴重損害男性生殖能力,即使女性受孕也可能導致流產(chǎn)、畸形兒等增加。目前的研究多認為造成精液質量降低的主要原因是糖尿病時男性生殖器官的過度氧化應激,男性生殖器官的氧化與抗氧化失衡和激素內(nèi)環(huán)境的紊亂。

糖尿病Diabetesmellitus是多發(fā)病、常見病,其患病率正隨人民生活水平的提高、人口老齡化、生活方式的改變而迅速增加。全球有超過1.5億糖尿病患者,估計我國現(xiàn)有糖尿病患者約3千萬,居世界第二位。1型糖尿病曾稱青少年發(fā)病糖尿病, 2型糖尿病占糖尿病群體的95%,其發(fā)病正趨向年輕化、低齡化。隨著生育年齡男性糖尿病患者的增加,他們的生育和優(yōu)生問題就逐漸凸現(xiàn)出來,集中體現(xiàn)在糖尿病對精液質量的影響。

糖尿病對精子的影響

精液常規(guī)檢查是評價男性生殖能力簡單而方便的方法,一般包括精液量、精子Sperm密度、精液酸堿度、精子活動力、精子活動率,常常還包括對精子活動力的分級等等。因此有關糖尿病患者精液常規(guī)檢查的報道也較多。 糖尿病是系統(tǒng)性疾病,發(fā)病機制十分復雜,它是否會影響精子的超微結構?結論是肯定的。BaccettiB等研究了9例1型糖尿病病人并以10例健康人為對照,應用透射電鏡對精子做了超微結構的檢查,發(fā)現(xiàn)糖尿病患者超微結構有缺陷的精子比正常人多,同時也發(fā)現(xiàn)存在不成熟的精子和凋亡相關的異常, 78%的精子頂體形態(tài)異常;57%的精子體積減少;74%的病人都有精子細胞核的異常;45%的精子都發(fā)生了線粒體的異常聚集;32%的精子都有細胞膜的損傷。2007年AgbajeIM研究了糖尿病患者精子DNA碎片,試驗對象為27名1型糖尿病患者(平均年齡34±2歲)和29名非糖尿病者(對照組,已行男性不育癥常規(guī)檢查且結果為正常,平均年齡33±1歲)。采用彗星實驗評估DNA(nDNA)碎片,并檢測了線粒體DNA (mtDNA)的缺失,結果示糖尿病患者平均nDNA;精子體積的異常、形態(tài)的改變、線粒體的異常聚集,還有糖尿病導致精子核DNA和線粒體DNA的損害,這一系列的變化都可影響女性受孕, ShrivastavP等 曾報道18名1型糖尿病患者,與對照組相比精液量、精子計數(shù)、精子活動力無明顯差別,但是試驗組去透明帶金黃地鼠卵— 精子穿透試驗顯示患者精子的穿透能力下降。

糖尿病對精漿的影響

精漿中果糖、鋅和檸檬酸等是維持精子正常功能的重要物質,在評價精液質量的指標中也占有一席。蔡曉鶯等報道11例糖尿病患者精漿中性α2糖苷酶含量為17.85±9.97mU/ ml,比正常組23.31±15.31 mU/ ml(n = 40)低,因此糖尿病可能會影響附睪的功能。糖尿病患者精漿果糖含量為28.43±16.42μmol/ml,比正常值高,其可能原因是:果糖的前體是血中的葡萄糖,因為糖尿病患者葡萄糖利用障礙,體內(nèi)葡萄糖升高,繼而在多種酶的催化下,轉化為6 -磷酸果糖,從而使精漿中果糖含量增加。糖尿病精漿鋅含量為306.40±221.50μg/ml,顯著高于正常組179.9±98μg/ml(P<0.01)。PadrónRS也報道了糖尿病患者精漿果糖和葡萄糖增高,但他發(fā)現(xiàn)伴神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變的患者精漿果糖和葡萄糖明顯降低。糖尿病時糖類大量氧化,山梨醇旁路途徑增加等導致神經(jīng)、視網(wǎng)膜病變,可能因此導致精漿中果糖和葡萄糖的降低。1989年ShrivastavP等報道糖尿病患者精漿中前列腺素E2 ,前列腺素F2a和血栓素A2顯著增高。

糖尿病影響精液質量的機制

AltubasK等應用鏈脲菌素(streptozotocin, STZ)(200mg/kgi.p)8周誘導糖尿病小鼠模型,結果小鼠血糖水平升高,睪丸重量、曲細精管直徑和精子活動力下降,睪丸血管總數(shù)減少,形態(tài)異常的精子增加。睪丸中空泡細胞和退化的生殖細胞也增加,間質細胞較對照組減少。CaiL等用鏈脲菌素誘導大鼠糖尿病, 1個月后附睪重量降低, 6個月后睪丸重量下降。形態(tài)學表現(xiàn)為曲細精管直徑減小,空的曲細精管增多,血管密度降低,而且退變和凋亡(TUNEL陽性)的精子細胞明顯多于對照組。BalasubramanianK等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病僅附睪尾部出現(xiàn)Na+ -K+ ATP酶活性降低,而Mg2 + ATP酶僅在附睪頭部降低,附睪頭部和尾部Ca2 + ATP酶活性均顯著降低,檢測附睪液發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶活性降低,這可能導致附睪的分泌和吸收功能受損。糖尿病對睪丸、附睪等組織的細胞形態(tài)和功能的嚴重影響,造成精液質量降低,生殖能力下降。氧化應激作用:男性生殖器官中活性氧(ROS)的產(chǎn)生和清除是平衡的。男性生殖道的ROS過量產(chǎn)生,可損傷精子和精漿的抗氧化防御系統(tǒng),當ROS超過臨界水平時,引起氧化應激(Oxidativestress, OS)狀態(tài)。由于精子缺乏胞質抗氧化酶系統(tǒng),不能及時修復過量ROS造成的損傷,因此精子容易受氧化應激的損害。糖尿病時葡萄糖過度氧化,產(chǎn)生大量的ROS,而機體抗氧化物質如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)相對較少,這樣導致氧化和抗氧化物平衡失調,造成精子的損傷,影響精液質量。高血糖通過多種機制(葡萄糖氧化等)促進ROS的產(chǎn)生,損傷線粒體,導致細胞色素c(Cytc)的釋放,并激活凋亡蛋白酶caspase3等物質,使細胞凋亡,這包括支持細胞、間質細胞、生精細胞和附睪上皮細胞等,嚴重影響男性精子的生成、成熟和精子DNA的完整性。2007年B.Shrilatha等應用STZ誘導糖尿病小鼠模型并在早期檢測睪丸組織和附睪精子的氧化損傷,結果早達5天就出現(xiàn)睪丸組織和附睪精子的脂質過氧化, ROS和蛋白質碳基化增多,而且抗氧化酶的活性明顯降低,進一步實驗還顯示應用抗氧化劑如維生素C等可以減少氧化損傷。在實驗的2 -4周檢測這些標本發(fā)現(xiàn)精子DNA嚴重受損并有多量的異常精子。同年B.Shrilatha等 也是應用STZ誘導糖尿病模型, 2周后開始檢測睪丸組織和附睪精子除發(fā)現(xiàn)其脂質過度氧化,抗氧化酶活性降低,還發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)明顯增高, GSH和維生素E水平都降低,同時還證實該小鼠存在脂質代謝障礙,其血清甘油三酯、膽固醇和磷脂明顯增高。AgbajeIM等研究了1型糖尿病患者和非糖尿病人群精子DNA碎片并應用高效液相色譜法檢測精液中7, 8 -二氫-8 -氧-2 -脫氧鳥嘌呤核苷(7, 8 -dihydro-8-oxo-2 -deoxyguanosine, 8 -OHdG)的含量, 8 -OHdG是鳥嘌呤核苷的氧化產(chǎn)物,發(fā)現(xiàn)糖尿病患者精子DNA碎片和8 -OHdG明顯增高。

內(nèi)分泌異常:男性睪酮主要是由睪丸中的間質細胞產(chǎn)生,睪酮是男性精子生成的重要激素環(huán)境,但是睪酮并非單有間質細胞就能產(chǎn)生,必須依賴下丘腦-垂體-睪丸軸的完整性。BallesterJ等報道鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠生殖能力降低,睪丸間質細胞的數(shù)量和功能都降低,應用WESTERN-BLOT和免疫細胞化學技術檢測間質細胞生化標記,發(fā)現(xiàn)GLUT-3己糖轉運體、c-Kit、IGF-1、雄激素受體、酪氨酸激酶的表達發(fā)生改變,而且生精小管中c-Kit、IGF-1和FSH受體也受影響。血清中LH、FSH、T明顯減低,血胰島素和FSH有明顯相關性(P <0.05),而LH與血胰島素和葡萄糖間無明顯相關性。因此總結1型糖尿病間質細胞的功能和雄激素的生成降低是由于缺乏胰島素對這些細胞的刺激和胰島素依賴性FSH、LH的降低,進而影響男性精子的生成和生殖能力。2008年2月GuneliE等還報道經(jīng)腹膜注射褪黑素5天可以降低糖尿病小鼠的睪丸損害,可能是因為褪黑素減少氧化應激。

生精細胞異常凋亡:用電鏡檢查糖尿病患者的精子,發(fā)現(xiàn)凋亡相關改變增多, GuneliE等報道應用原位末端標記法檢測精子的凋亡情況,糖尿病小鼠TUNEL陽性的精子明顯多于正常小鼠。國內(nèi)岳鳳鳴等研究db/db自發(fā)性糖尿病小鼠發(fā)現(xiàn):睪丸生精細胞凋亡增加, Bcl-2蛋白表達減少和Bax蛋白表達增加,并隨糖尿病病程的進展發(fā)生相應的變化,而在正常小鼠睪丸生精細胞胞質中有大量Bcl-2蛋白和少量Bax蛋白的表達。還有研究證實:原癌基因c-Fos在db/db自發(fā)性糖尿病小鼠的睪丸中表達減少,致使生精細胞增殖減弱,凋亡增加,也可能是糖尿病生殖功能障礙的原因之一。高福祿等研究發(fā)現(xiàn)db/db自發(fā)性糖尿病小鼠的睪丸中EGFR減少,使EGF與受體結合減少,第二信使cAMP和“第三信使”c-Fos均減少,以致核轉錄和核基因表達減弱,最終表現(xiàn)為糖尿病生殖細胞增殖減弱,生殖功能障礙。