題目 APE1—進行基于鉑的雙藥化療的晚期NSCLC患者的一個新型預后因子和可能的治療靶標

背景 雖然基于鉑的雙藥化療是治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者最常見的治療方案，但目前有相當比例的患者對以鉑為基礎的化療耐受。 ERCC1曾被認為是影響鉑類化療最可能的預測生物標志物，但最近的研究顯示，ERCC1已不再是一個理想的預測指標。 長期以來，DNA修復能力的改變已經被認為是細胞對鉑類耐受的一個重要因素，而APE1，一個關鍵的DNA修復酶，已被證實與鉑類耐藥有關。

方法 通過免疫組織化學（IHC）檢測了172例非小細胞肺癌患者的ERCC1和APE1的蛋白質水平，并對其與含鉑化療的效果、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的相關性進行了相應的分析。APE1在細胞中與鉑類的相互作用，以及與ERCC1抑制劑可能的協(xié)同效應通過在體外引入針對APE1的shRNA得到了證實。進一步的機制研究旨在探討DNA修復途徑與鉑類治療之間的可能聯(lián)系。

結果 臨床病理數(shù)據(jù)表明，低ERCC1表達的非小細胞肺癌患者的反應率，PFS和OS分別顯著于那些具有高表達水平（P <0.05）的患者。APE1陰性的患者對化療更加敏感（p=0.002），有更好的平均PFS（p=0.016），而OS無差異（p=0.263）。此外，APE1和ERCC1雙陰性的患者有更高的反應率，更好的中位PFS和OS，相比于雙陽性的患者（P <0.01）。在體外，對于各種NSCLC細胞系，APE1和ERCC1的雙重抑制對于鉑類的細胞毒性具有協(xié)同作用。相關機制研究發(fā)現(xiàn)，APE1缺失增加了細胞對鉑類的敏感性，其氧化還原活性削弱了DNA的雙鏈損傷修復能力。

結論 目前的研究發(fā)現(xiàn)APE1可作為接受鉑類化療的NSCLC患者的一個新的預后因素。這也是第一項顯示APE1及ERCC1共抑制對鉑類化療協(xié)同效應的研究，為未來的非小細胞肺癌靶向化療闡明了新的研究方向。