人類(lèi)基因組測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，提高了疾病診斷和治療的成功率。醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)生物及醫(yī)學(xué)研究轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)據(jù)密集型科學(xué)。大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，具備了大規(guī)模存儲(chǔ)并分析基因數(shù)據(jù)的能力。精準(zhǔn)醫(yī)療順勢(shì)而生。

一、精準(zhǔn)醫(yī)療

精準(zhǔn)醫(yī)療（Precision Medicine）是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類(lèi)型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確分類(lèi)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。簡(jiǎn)單說(shuō)，精準(zhǔn)醫(yī)療是根據(jù)病人特征“量體裁衣”，制定個(gè)性化的精確治療方案。從對(duì)“癥”下藥改變?yōu)閷?duì)“人”下藥，根據(jù)個(gè)體基因特點(diǎn)、環(huán)境以及生活習(xí)慣進(jìn)行疾病干預(yù)以及治療。

在精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)上，患者可以通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)檢測(cè)體內(nèi)的突變基因，判斷出基因容易患上哪一種疾病，之后患者就可以有的放矢進(jìn)行疾病預(yù)防。不僅如此，對(duì)藥物過(guò)敏體質(zhì)的患者也可以清晰地知道自己對(duì)哪一種藥物過(guò)敏或者無(wú)效。精準(zhǔn)醫(yī)療的概念在心血管疾病等多個(gè)領(lǐng)域個(gè)體化診斷和治療的應(yīng)用越來(lái)越多。

二、解放軍第306醫(yī)院檢驗(yàn)科開(kāi)展基因檢測(cè)項(xiàng)目及意義

臨床醫(yī)師用藥原則不能違背診療指南，但指南針對(duì)的是群體，而個(gè)體差異很大，如遺傳差異、種族差異、環(huán)境差異、性別及年齡差異及生活方式的差異等，這些都將影響疾病的發(fā)生及治療。隨著藥物基因組學(xué)研究的深入，開(kāi)展與藥物療效相關(guān)的基因多態(tài)性檢測(cè)，可以為臨床選擇合適的藥物種類(lèi)及藥物劑量提供遺傳證據(jù)，能極大地提高藥物使用的安全有效性。檢驗(yàn)科開(kāi)展多項(xiàng)基因檢測(cè)，助力心血管疾病的個(gè)體化診斷和治療。

1、ALDH2基因

ALDH2（乙醛脫氫酶2）是硝酸甘油的有效代謝物一氧化氮（NO）形成的關(guān)鍵。如果病人基因中攜帶有ALDH2(Glu504Lys)突變，乙醛脫氫酶2的硝酸酯酶活性會(huì)降低10倍以上，使硝酸甘油無(wú)法產(chǎn)生一氧化氮，難以發(fā)揮藥效。因此，檢測(cè)ALDH2基因型為醫(yī)生合理使用硝酸甘油提供有力參考，減少用藥無(wú)效導(dǎo)致的意外死亡。

ALDH2基因還與酒精在人體內(nèi)的分解代謝有關(guān)。ALDH2（Glu504Lys）基因突變使乙醛脫氫酶活性也降低10倍以上，使酒精在體內(nèi)從乙醇→乙醛→乙酸→水、二氧化碳的代謝過(guò)程受阻，大量乙醛滯留在體內(nèi)，給身體造成傷害。除了損傷肝臟導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化，甚至肝癌，還與增加食道癌、口咽癌和胃癌、冠心病、心肌梗死等風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2、CYP2C9、VKORC1基因

華法林是香豆素類(lèi)口服抗凝血藥，目前被廣泛應(yīng)用于多種疾病的抗凝治療，但臨床療效和不良反應(yīng)個(gè)體差異很大，劑量很難掌握，臨床常以凝血酶原時(shí)間(PT)及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)作為其抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)。據(jù)估計(jì)，服用華法林的患者中，每年有15.2%的人發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血占3.5%。不同個(gè)體間華法林穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)20倍以上。

對(duì)CYP2C9、VKORC1基因檢測(cè)，能夠快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。把華法林的基因檢測(cè)結(jié)果和INR監(jiān)控相結(jié)合，可以更有效、迅速地調(diào)整華法林維持劑量，從而在達(dá)到療效的同時(shí)減少華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)。

3、CYP2C19基因

CYP2C19是細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶系的重要一員。P450同功酶也稱(chēng)藥酶，是由一系列結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的酶組成的超家族，是體內(nèi)藥物代謝的主要酶系。根據(jù)對(duì)藥物代謝能力的差異將人群分為：超快代謝（UM）、快代謝（EM）、中等代謝（IM）、慢代謝（PM）等四種類(lèi)型。

通過(guò)CYP2C19代謝的藥物有抗血小板聚集抑制劑（如氯吡格雷）、抗真菌藥（伏立康唑）、質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、蘭索拉唑等）、抗抑郁藥（氟西汀、西酞普蘭等）、抗癲癇藥（丙戊酸、安定等）、腫瘤藥等。檢測(cè)CYP2C19基因，主要能提高用藥的安全有效性，減少毒副反應(yīng)或無(wú)效用藥情況的發(fā)生：

⑴ 氯吡格雷是經(jīng)CYP2C19酶代謝后才產(chǎn)生作用的前體藥物，*2、*3突變基因攜帶者服用氯吡格雷時(shí)須注意抗血小板治療無(wú)效導(dǎo)致的血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，建議考慮增加劑量或者換藥。

⑵ 質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、蘭索拉唑等藥物在發(fā)揮作用后經(jīng)CYP2C19酶代謝清除，在快代謝類(lèi)型患者（*1/*1）人群中，受代謝速率較快的影響，常規(guī)給藥劑量可能不足，需要增加劑量使用。

⑶ *2、*3突變基因攜帶者服用正常劑量伏立康唑時(shí)可能產(chǎn)生較高血藥濃度導(dǎo)致肝毒性，建議適當(dāng)減量。

⑷ 同時(shí)經(jīng)過(guò)CYP2C19酶代謝的兩種藥物，*2、*3突變基因攜帶者盡可能避免同時(shí)服用。

⑸ 藥物于人體的代謝過(guò)程十分復(fù)雜，受年齡、種族、環(huán)境等多種因素影響，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，將CYP2C19基因型作為臨床藥效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，制定安全有效的個(gè)體化治療方案。

4、MTHFR基因

MTHFR是葉酸代謝系統(tǒng)中的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性可導(dǎo)致葉酸代謝關(guān)鍵酶活性降低，引起葉酸代謝障礙，從而引發(fā)多種疾病，其中以高同型半胱氨酸血癥引起的腦卒中以及新生兒缺陷最為嚴(yán)重。檢測(cè)MTHFR基因型，可以提示腦卒中風(fēng)險(xiǎn)性，同時(shí)還能指導(dǎo)孕婦服用葉酸，降低唐氏綜合征、唇腭裂、神經(jīng)管缺陷等新生兒缺陷。

⑴ 不孕不育癥病因篩查：MTHFR C677T基因多態(tài)性與男性不育癥有密切聯(lián)系，TT基因型容易發(fā)生精子密度下降和活力降低；孕齡期婦女TT型發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是野生型的2.96倍，習(xí)慣性流產(chǎn)、曾生育神經(jīng)管發(fā)育缺陷兒、曾有家族遺傳史的孕婦，檢測(cè)MTHFR基因做風(fēng)險(xiǎn)因素排查。

⑵ 孕婦合理補(bǔ)充葉酸：參照《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量》和美國(guó)疾控預(yù)防中心建議，推薦孕期每天補(bǔ)充400微克葉酸，將顯著降低新生兒的出生缺陷。對(duì)于MTHFR基因異常的人，酶活性明顯降低，對(duì)葉酸代謝造成障礙，導(dǎo)致新生兒神經(jīng)管缺陷、唇腭裂等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。對(duì)于這類(lèi)人需要補(bǔ)充更多的葉酸才能達(dá)到預(yù)期的效果。

⑶ 高同型半胱氨酸血癥的個(gè)體化治療和腦卒中預(yù)防。MTHFR基因異常（主要是TT型）的人，攝入的葉酸在體內(nèi)的代謝方式受阻，可能引起高同型半胱氨酸血癥，干擾內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能，導(dǎo)致凝血傾向增高，因此發(fā)生腦中風(fēng)、冠心病以及靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)也增高?；蛲蛔兓颊撸═T型）常規(guī)藥物治療（葉酸、維生素B6、維生素B12）降低Hcy、同時(shí)考慮抗栓治療，預(yù)防心血管事件。Hcy降至正常范圍后，仍需不間斷補(bǔ)充葉酸，作為心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防，以降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

⑷ 5-氟尿嘧啶（5-FU）用藥指導(dǎo)。MTHFR C677T多態(tài)性使體內(nèi)5，10-MTHF（5，10-二甲基四氫葉酸）水平升高，5-FU的抗瘤作用增強(qiáng)，副作用亦相應(yīng)增加，MTHFR基因型可作為癌癥治療中選擇方案的一個(gè)指標(biāo)。（高嬌 劉軍華 劉揚(yáng) 敬華 解放軍第306醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科）